本发明提供一种降血压药中间体2-腈基4’-甲基联苯的合成方法。邻溴苄腈与对溴甲苯在Pd配合物催化剂的催化作用下，一步反应可制得高纯度的2-腈基4’-甲基联苯，具有反应步骤少、反应条件易控制、操作简便、原料价格低廉且容易获得等优点。
1.一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：1）将邻溴苄腈溶入有机溶剂；2）加入催化剂，搅拌下加热至30～60℃，并继续搅拌5～10min；所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="429"/>其中，^DBCPh-的结构为ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="364"/>R选自1～15个碳的烷基；3）滴入对溴甲苯，于30～60℃搅拌2～4h；4）冷至室温,加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体，即为产品2-氰基-4’-甲基联苯。
2.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤2)中，R为甲基、乙基、丙基或二苯甲基。
3.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、石油醚、环己烷、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或石油醚中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃：甲苯＝1：1～2，体积比。
6.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，邻溴苄腈的浓度为0.5～2mol/L。
7.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.01～0.05:1，摩尔比。
8.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤3）中，对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.2～1:2；对溴甲苯慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5～1小时。
9.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2.5mol/L。
10.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的体积比为1：2。
11.根据权利要求1～10任一项所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，所述反应在N₂的保护下进行。技术领域
本发明属于化学领域，特别涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法。
背景技术
2-氰基-xa04’-甲基联苯的CAS登录号为：114772-53-1；英文名称：4'-Methyl-2-cyanobiphenyl，别名为4'-Methylbiphenyl-2-carbonitrile,xa02-Cyano-4'-methylbiphenyl；分子结构为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="107"/>2-xa0氰基-4’-甲基联苯(商品名：沙坦联苯，Sartanbiphenyl)xa0是沙坦类抗高血压药物（如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等）的关键中间体。沙坦类药物具有作用广泛、降压作用显著、服用方便、副作用小等特点，随着近年来一大批药物进入市场，2-xa0氰基-4’-甲基联苯中间体的市场用量日益增长，研究2-氰基-xa04’-甲基联苯的制造技术显得尤为重要。目前，合成2-xa0氰基-xa04’-甲基联苯的方法概括下式所示：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="398"/>路线(1)以邻甲氧基苯甲酸为原料，利用Meyerxa0反应合成2-氰基-4’-甲基联苯，合成路线长、总收率低、工业化成本高。路线(2)、(4)xa0分别以钯的芳基膦配合物（Herrmannxa0WA,xa0Brossmerxa0C,xa0Oefelexa0K,xa0etal.xa0Palladacyclesxa0asxa0structurallyxa0definedxa0catalystsxa0forxa0thexa0Heckxa0olefinationxa0ofxa0chloro-xa0andxa0bromoarenes,xa0Angewxa0Chemxa0Intxa0Edxa0Engl.xa01995,34(17),1844-1847）和溴化亚铜为催化剂，进行格氏反应合成2-氰基-xa04’-甲基联苯，格氏反应危险性大，在工业应用困难；而且催化剂和产物难以分离，不能重复使用。路线(3)以镍、锌或锰的配合物(EP0566468)为催化剂，反应选择性低、分离提纯困难。路线(5)中用到的4-甲基苯硼酸需在-70℃下合成，条件苛刻，限制了工业化。路线(6)原料价格便宜，但催化剂中用到大量的锰，后处理比较麻烦。路线(7)是国内外已工业化的合成2-氰基-xa04’-甲基联苯的方法，此法原料便宜，催化剂结构简单，操作条件温和，收率较高，但仍存在着副产物多，主产物分离困难，收率不稳定等问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的2-氰基-4’-甲基联苯的化学合成方法。本发明的合成方法如下：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="338"/>一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：1）将邻溴苄腈溶入有机溶剂；2）加入催化剂，搅拌下加热至30～60℃，并继续搅拌5～10min；xa03）滴入对溴甲苯，于30～60℃搅拌2～4xa0h；4）冷至室温,xa0加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体，即为产品2-氰基-4’-甲基联苯。优选的，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、石油醚、环己烷、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。更优选的，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或石油醚中的一种或两种。更优选的，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃：甲苯＝1：1～2，体积比。溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同溶剂的差异性很大。溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃和甲苯的体积比为1：1时，反应的选择性最好。步骤1）中，邻溴苄腈的浓度为0.5~2mol/L；邻溴苄腈的浓度太低，会使反应速度减慢；邻溴苄腈的浓度太高，反应速度虽然会相应提高，但副反应的反应速率增加更多，产物的纯度和反应的选择性都降低。步骤1）所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="129"/>；其中，^DBCPh-的结构为ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="110"/>；R选自1～15个碳的烷基；更优选的，R为甲基、乙基、丙基、二苯甲基。催化剂的合成方法采用CN102671704A的方法。步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.01~0.05:1，摩尔比。催化剂的加入时机对反应也存在影响，催化剂先与邻溴苄腈进行充分混合，然后加入对溴甲苯，产物的产率和纯度都较高。如果先将邻溴苄腈与对溴甲苯混合，然后加入催化剂，不仅产物的产率低，而且杂质较多，这可能是反应中副产物引起。从反应的机理分析，催化剂先与邻溴苄腈络合，形成缔合物或络合物中间体，然后和对溴甲苯发生偶联反应。步骤3）中，对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.2~1:2；对溴甲苯慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。反应物的配比、反应物的加料顺序和滴加时间对反应十分重要。滴加时间太短，会使产率降低；加料顺序对反应的产率也有明显影响。反应物的配比对产率的影响最大，在反应过程中一直保持邻溴苄腈过量，有利于反应的进行。步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2.5xa0molxa0/xa0L。xa0步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。重结晶溶剂对产品的纯度和得率影响很大，溶剂的极性、溶剂化能力和溶解性对重结晶的效果都有影响。采用不同的溶剂，得到的结晶物的难度不同，有些溶剂，如石油醚，根本无法得到结晶的产物。使用甲苯、四氢呋喃、或甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，都可以得到晶状产物。但使用四氢呋喃作为重结晶溶剂时，由于产品在四氢呋喃中的溶解度很大，重结晶过程中产品的损失较大。我们最后发现，以甲苯与四氢呋喃1：2体积比的混合溶剂重结晶时，效果最好，产品纯度最高。优选的，所述反应在N₂的保护下进行。本发明得有益效果是：本发明采用直接催化溴代物偶联的方法，一步法完成反应，产量高，副产物少，催化剂重复利用，降低了反应成本。本发明的方法既减少了反应步骤，又减少了废液的产生量。工艺路线简单，操作简便，原料便宜易得，毒性较小，适应市场发展的需求。
附图说明
图1为2-氰基-4’-甲基联苯的红外谱图。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例，作进一步的说明。本发明未详述的步骤均可采用现有技术。本发明所述的催化剂按照专利申请CN102671704A的方法制备。实施例12-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：1）500ml四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加邻溴苄腈(50.96xa0g，0.28mol)xa0和250ml四氢呋喃；2）加入催化剂3mmol，搅拌下加热至45℃，并继续搅拌5min，所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="123"/>；其中，^DBCPh-的结构为ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="110"/>，R为二苯甲基。3）对溴甲苯(37.5g，0.22mol)xa0慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.27；于45℃搅拌3h；xa0催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.014:1，摩尔比。4）冷至室温，加入1.5molxa0/xa0L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，5）水层用正己烷(150ml×2)xa0提取,xa0合并有机层，水(200ml×2)xa0洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏，收集130～138℃/266Paxa0馏分，苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体，mp46～48℃。TLC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。实施例2：1）500xa0mlxa0四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加邻溴苄腈(xa025.xa048xa0g,xa00.xa014xa0molxa0)和250ml四氢呋喃；2）加入催化剂3mmol，搅拌下加热至30℃，并继续搅拌10min,xa0所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="123"/>；其中，^DBCPh-的结构为，ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="110"/>R为丙基。3）对溴甲苯(17.1xa0gxa0,0.xa01mol)xa0慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.4；于30℃搅拌4xa0h；xa0催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.03:1，摩尔比。4）冷至室温,xa0加入1molxa0/xa0L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层；5）水层用正己烷(150mlxa0×2)xa0提取,xa0合并有机层，水(200ml×2)xa0洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏，收集130～138℃/266Paxa0馏分，苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体，mp46～48℃。TLC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。实施例3：1）500xa0mlxa0四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加邻溴苄腈(xa081.xa09xa0g,xa00.xa045xa0molxa0)xa0和250ml四氢呋喃,2）加入催化剂12mmol，搅拌下加热至60℃，并继续搅拌8min,xa0所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="123"/>；其中，^DBCPh-的结构为ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="110"/>，R为乙基。3）对溴甲苯(xa042.75xa0gxa0,0.xa025xa0molxa0)xa0慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.8；于60℃搅拌2xa0h；xa0催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.048:1，摩尔比。4）冷至室温,xa0加入2.5molxa0/xa0L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层；5）水层用正己烷(150ml×2)提取,xa0合并有机层,xa0水(200ml×2)洗,xa0无水Na₂SO₄干燥,xa0减压蒸馏,xa0收集130～138℃/266Paxa0馏分,xa0苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体,xa0mpxa046～48℃。Txa0LCxa0检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。实施例4：其它同实施例1，不同之处在于有机溶剂不同，其转化率如下表所示：表1xa0xa0溶剂对产物的影响有机溶剂转化率选择率产品纯度吡啶826886.4N-甲基吡咯烷酮786588.6甲苯848699.2四氢呋喃866592.2甲苯、四氢呋喃混合物（1：1体积比混合）928999.7苯726681.7石油醚867698.8环己烷342684.6N,N-二甲基甲酰胺687282.8有机溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同有机溶剂的差异性很大。有机溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。石油醚、四氢呋喃和甲苯做溶剂时，转化率和选择性都比较高；环己烷做溶剂时，转化率和选择性都比较低。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃和甲苯的体积比为1：1时，选择性最好；其转化率和选择性明显高于其它溶剂。